2011100591mtif2

BAB II

LANDASAN TEORI

2.1

Persamaan Differensial

2.1.1 Pengertian Persamaan Differensial

Persamaan differensial adalah persamaan

matematika untuk suatu

fungsi

tak diketahui dari satu atau beberapa peubah yang menghubungkan nilai dari fungsi

tersebut

dengan

turunannya sendiri pada

berbagai derajat

turunan

(Ledder, 2005,

p16).

Persamaan differensial

muncul dalam

berbagai bidang sains

dan

teknologi:

apabila suatu relasi deterministik melibatkan beberapa besaran yang berubah secara

kontinu

(dimodelkan dengan

fungsi)

dan

laju

perubahan

besaran

itu

dalam ruang

atau

dalam

waktu

(dimodelkan dengan

turunannya)

diketahui

atau

diandaikan.

Dalam mekanika klasik, persamaan differensial dipakai dalam penggambaran gerak

tubuh

dalam

kaitannya

dengan

posisi

dan

kecepatannya berdasarkan

perubahan

waktu.

Suatu persamaan differensial

disebut persamaan

differensial biasa,

jika

semua

turunannya berkaitan

dengan

satu

peubah

saja,

dan

disebut

persamaan

differensial parsial, jika turunannya berkaitan dengan dua atau lebih peubah. Orde

dari persamaan differensial adalah derajat

tertinggi dari turunan dalam persamaan

yang

bersangkutan. Himpunan

dari

persamaan

differensial

orde-satu

dengan

menyatakan banyaknya persamaan

yang

tidak diketahui

disebut

sistem persamaan

differensial orde-satu; n adalah dimensi dari sistem yang bersangkutan. Satu

pengertian

lain

yang perlu diketahui adalah persamaan differensial otonom. Suatu

persamaan differensial biasa atau suatu sistem persamaan differensial biasa disebut

otonom jika

peubah

bebasnya tidak

tampak secara

eksplisit

dalam

persamaannya

(Ledder, 2005, p16).

Secara

matematis, persamaan differensial

dipelajari

dari

beberapa

sudut

pandang yang berbeda, sebagian besar dari sudut pandang yang beragam itu

berminat dengan hasil dari persamaan differensial yang dipelajari, yaitu serangkaian

fungsi

yang

memenuhi persamaan

differensial yang

diberikan. Hanya

persamaan

differensial yang paling sederhana memungkinkan penyelesaian berdasarkan rumus

eksplisit; akan tetapi, beberapa sifat penyelesaian dari suatu persamaan differensial

yang diberikan dapat ditentukan tanpa menemukan bentuknya yang tepat atau

eksak.

Jika

suatu

rumus

yang

dapat

ditentukan

penyelesaiannya tidak

tersedia,

hampiran terhadap

penyelesaiannya

dapat

ditentukan

secara

numerik dengan

bantuan komputer.

2.1.2 Metode Newton-Raphson

Salah

satu

metode

penghitungan secara

numerik

yang

akan

dipakai

dalam

program aplikasi

yang dirancang yaitu metode Newton-Raphson. Metode Newton-

Raphson

(umumnya

disebut

dengan

metode Newton),

yang

mendapat nama dari

Isaac

Newton

dan

Joseph

Raphson,

merupakan

metode

penyelesaian

persamaan

non-linear yang

sering

digunakan di

antara

metode

lainnnya,

karena

metode

ini

memberikan

konvergensi yang

lebih

cepat dibandingkan

dengan

metode

lainnya.

Metode

ini

merupakan

metode yang paling dikenal untuk

mencari hampiran

terhadap akar

fungsi riil.

Metode Newton ini dapat dijabarkan dengan persamaan

sebagai berikut :

, dimana :

i+1

nilai x pada iterasi ke i + 1

nilai x pada iterasi ke i

nilai fungsi F(x)

f’

nilai fungsi turunan pertama dari F(x)

Cara

kerja

metode

newton

ini adalah

dengan

menggunakan

garis

singgung

untuk

menentukan nilai

selanjutnya

atau

i+1

garis

singgung

ini

tentunya

menyinggung grafik

persamaan

fungsi

F(x)

yang

ada,

seperti

yang

terlihat pada gambar dibawah ini :

Gambar 2.1 Cara Kerja Metode Newton-Raphson

Misalkan kita memiliki sebuah fungsi F(x), dengan akar persamaan

seperti

yang

ditunjukkan pada

gambar

diatas.

Karena

metode

ini

merupakan

metode Terbuka,

maka tetap diperlukan nilai tebakan awal

untuk

Xo.

Jika

nilai

awal tebakan adalah x

maka nilai fungsinya adalah F

sebuah garis singgung (

disebut juga garis tangen atau gradien) dibuat pada titik ( x

)

yang diteruskan

memotong

sumbu

pada

dengan

menggunakan nilai

ini

dihitung

nilai

fungsi

F(x)

yaitu

pada

F1,

garis

singgung

berikutnya dibuat

pada

titik

(x1,F1)

memotong

sumbu

pada

begitu

seterusnya

(

secara

berurutan

sequence )

hingga

mendekati

akar

persamaan yang

diinginkan. Melalui

persamaan

garis

singgung ( tangen atau gradien ) kita dapat menurunkan metode newton ini :

Lihat garis singgung 1,

garis tersebut dapat dibuat dari dua

titik

yaitu (

)

dan (x1,0 ), gradien garis tersebut adalah :

Persamaan ini disusun kembali menjadi :

Atau dapat juga ditulis menjadi :

dengan f’

Perhitungan iterasi ini akan dihentikan apabila

atau | x

i+1

–

| < e

2.2 Farmakokinetika

2.2.1 Pengertian Dasar Farmakokinetika

Farmakokinetika adalah

ilmu

yang

khusus

mempelajari

perubahan

–

perubahan konsentrasi dari obat

dan

metabolitnya di

dalam darah

dan

jaringan

sebagai fungsi dari waktu sebagai hasil dari proses yang dilakukan tubuh

terhadap obat,

yaitu resorpsi,

transpor, biotransformasi (metabolisme), distribusi

dan

ekskresi

(Hoan

Tjay,

2008,

p22).

Farmakokinetika menggunakan model

matematika untuk

menguraikan

proses

–

proses

resorpsi,

distribusi,

biotransformasi, dan

ekskresi,

dan

memperkirakan

besarnya

kadar

obat

dalam

plasma sebagai fungsi dari besarnya dosis, interval pemberian dan waktu.

Pada

skema

dibawah

ini

digambarkan

proses

–

proses

farmakokinetik

yang dapat dialami obat selama perjalanannya di dalam tubuh:

Biotransformasi

Ikatan

Resorpsi

Cairan

Obat

Oral

Sublingual

(rektal)

i.m.

Lambung

Mukosa

Limfe

Injeksi i.v.

Ikatan

protein

Sirkulasi

darah

Meta

bolit

organ

lemak

ccs

Reresorpsi

tubuli

ekstrasel

distribusi

Cairan

intrasel

Tempat

kerja

Ekskresi

Usus

TINJA

Siklus

enterohepatik

melalui empedu

Hati

Ginjal

AIR SENI

Gambar 2.2 Perjalanan obat di dalam tubuh dengan proses – proses

farmakokinetika yang dialaminya

2.2.2 Sistem Transpor

Setelah

obat

masuk

dalam tubuh,

kita

harus

mempertimbangkan

bagaimana

obat

akan

diedarkan

keseluruh

tubuh.

Misalnya

apakah

partikel

obat

akan

berikatan

dengan

serum protein

ataukah beredar

bebas.

Sistem

transportasi meliputi pergerakan obat dari peredaran darah ke

jaringan, organ

dan bagian lain dari tubuh dimana obat akan berpengaruh.

Untuk mentransfer obat ke tempat yang tepat di dalam tubuh, zat aktif

diolah

menjadi suatu bentuk khusus.

Molekul zat kimia obat dapat

melintasi

membran

semipermeabel berdasarkan

adanya

perbedaan

konsentrasi.

Pada

proses ini beberapa

mekanisme

transpor

memegang

peranan,

yaitu secara

pasif (dengan cara

filtrasi dan atau difusi) atau secara aktif (tidak

tergantung

konsentrasi obat).

2.2.3 Resorpsi

Umumnya penyerapan obat

dari

usus ke dalam sirkulasi berlangsung

melalui filtrasi, difusi

atau

transpor

aktif.

Zat

hidrofil yang

melarut dalam

cairan

ekstra-sel

diserap

dengan

mudah,

sedangkan zat

–

zat

yang

sukar

melarut lebih lambat diresorpsi.

Kecepatan resorpsi

terutama tergantung pada bentuk pemberian obat,

cara pemberiannya

dan

sifat

fisiko-kimiawinya. Dengan

cara apa obat

akan

diberikan kepada

pasien,

apakah

dengan

diminum langsung, disuntik,

intramuscularly, dihirup,

ataukah

lewat

kulit

akan

mempengaruhi dalam

menentukan proses

absorpsi.

Selain

itu

juga

harus

dipertimbangkan apakah

obat

yang

diberikan

akan

mengalami proses

perubahan

fisik

atau

kimiawi

ketika dimasukkan dalam tubuh. Sebagai contoh, apakah obat berbentuk padat

sehingga harus dihancurkan terlebih dahulu ataukah berbentuk cairan.

Cara pemberian berdasarkan efek yang diinginkan, yaitu efek sistemis

(di seluruh tubuh) atau efek lokal (setempat). Untuk

mendapatkan efek

sistemik dapat diberikan dengan cara, yaitu oral, sublingual (obat ditempatkan

dibawah

lidah),

injeksi,

implantasi

subkutan

(memasukkan obat

bawah

kulit), dan

rektal.

Sedangkan

untuk

mendapatkan efek

lokal

dapat

diberikan

dengan

cara,

yaitu

intrasal,

intra-okuler

dan

intra-aurikuler, inhalasi,

intravaginal, dan kulit (berupa salep, krem, atau lotion).

Resorpsi

dari

usus

dalam sirkulasi berlangsung

cepat

bila

obat

diberikan dalam bentuk terlarut (obat cairan, sirop atau obat tetes). Sedangkan

obat padat (tablet,

kapsul

atau

serbuk) akan

lebih

lambat

diresorpsi,

hal

ini

dikarenakan obat padat harus dipecah dahulu dan zat aktifnya perlu dilarutkan

dalam cairan

lambung-usus.

Dalam proses

tersebut, kecepatan

larut

partikel

obat

berperan

penting;

semakin

halus

semakin

cepat

larutnya

dan

resorpsi

obat.

Oleh karena itu, pemberian secara injeksi intravena menghasilkan efek

yang

tercepat,

karena

obat

langsung masuk

ke dalam sirkulasi.

Efek

lebih

lambat

lagi

diperoleh

dengan

injeksi

intramuskuler

(i.m.)

karena

obat

harus

melewati banyak membran sel sebelum tiba dalam peredaran darah besar.

Untuk

obat

yang

diberikan secara

oral

akan

diresorpsi

dari

saluran

lambung-usus.

Kebanyakan obat

bersifat

asam

atau

basa

organik

lemah

mengalami disosiasi menjadi ion dalam larutan. Besarnya ionisasi untuk setiap

zat

berbeda

dan

tergantung dari

konstanta

disosiasinya

dan

derajat

asam

lingkungan sekitarnya.

Lebih

sedikit

obat

terdisosiasi,

lebih

lancar

pula

penyerapannya.

Untuk

obat

yang

bersifat asam

lemah,

hanya

akan

sedikit

terurai menjadi ion dalam lingkungan asam kuat di dalam lambung, sehingga

resorpsinya sangat baik di

lambung. Sebaliknya, basa

lemah terionisasi

dengan baik pada pH

lambung sehingga hanya sedikit diresorpsi. Sedangkan

pada usus halus zat yang bersifat basa lemah paling mudah diserap. Pada usus

besar terkandung sangat sedikit air untuk melarutkan obat yang belum terlarut

dalam

usus

halus. Selain

itu

juga

tidak

terdapat

jonjot

mukosa

dan

transpor

aktif

yang

menyebabkan obat

yang

diserap

secara

aktif

sebaiknya tidak

diberikan

secara

rektal

dan

suppositoria sebaiknya digunakan

ketika

rektum

dalam keadaan kosong.

2.2.4 Biotransformasi

Pada dasarnya setiap obat merupakan zat asing

yang tidak diinginkan

bagi tubuh, karena obat dapat merusak sel dan

mengganggu fungsinya. Oleh

karena

itu,

tubuh

akan

berusaha

untuk

merombak zat

asing

ini

menjadi

metabolit yang

tidak

aktif

lagi

dan

sekaligus

bersifat

lebih

hidrofil

agar

memudahkan proses ekskresinya oleh ginjal. Dengan demikian reaksi - reaksi

metabolisme dalam hati dan beberapa organ lain (paru – paru, ginjal, dinding

usus dan juga di dalam darah) disebut biotransformasi. Persentase obat

yang

secara utuh mencapai sirkulasi umum untuk melakukan kerjanya disebut bio-

availability.

Metabolisme berlangsung melalui kerja yang dilakukan katalis protein

yang disebut enzim. Metabolisme

obat seringkali

berlangsung pada liver,

walaupun

ada

juga

beberapa

enzim

pada

darah.

Enzim

liver

yang

terlibat

dalam

metabolisme obat

termasuk

dalam

keluarga

epoxide

hydratase

dan

cytochrome

P450

enzim

liver

mengkatalisasi

modifikasi

kimiawi

pada

obat,

lalu mengoksidasinya dan membuatnya lebih mudah dikeluarkan.

Kecepatan biotransformasi umumnya

bertambah bila konsentrasi

obat

meningkat.

Hal

ini akan

terus

berlaku

hingga

seluruh

molekul

enzim yang

melakukan pengubahan ditempati terus menerus oleh

molekul obat sehingga

kecepatan biotransformasi menjadi konstan. Faktor lain

yang

mempengaruhi

adalah fungsi hati, usia, faktor genetis dan juga interaksi dengan penggunaan

bersama obat lain.

2.2.5 Distribusi

Obat

yang

telah

melalui hati

bersamaan

dengan

metabolitnya

disebarkan secara

merata

seluruh

jaringan

tubuh,

khususnya

melalui

peredaran

darah.

Seringkali

distribusi obat

tidak

merata

akibat

beberapa

gangguan,

yaitu

adanya

rintangan,

terikatnya obat

pada

protein

darah

atau

jaringan

dan

lemak.

Bagian

obat

yang

mengalami pengikatan

protein darah

akan

hilang

aktivitas

farmakologinya dan

menjadi

inaktif,

tetapi

tidak

mengalami proses biotransformasi dan

ekskresi. Pengikatan protein ini dapat

dianggap suatu cara untuk

menyimpan obat, karena bagian yang terikat tidak

dirombak atau diekskresi. Pada umumnya, ketika konsentrasi obat bebas

menurun,

ikatan obat-protein akan pecah dan obat terlepas kembali,

hingga

kadar obat bebas hampir tidak berubah.

2.2.6 Ekskresi

Ekskresi

adalah

proses

mengeluarkan

obat

atau

metabolitnya dari

tubuh, terutama dilakukan oleh ginjal melalui air seni. Ginjal akan menyaring

darah

dan

membuang

obat dan

sisa

metabolisme.

Mekanisme

ekskresi

obat

yang

dilakukan oleh

ginjal yakni

filtrasi glomeruli (pasif) dan

transpor

aktif

untuk zat – zat tertentu.

Walaupun

sebagian

obat

tidak

masuk ke

peredaran

darah

untuk bisa

memberikan

efek

pada

penyakit

yang

diderita,

tapi

sebagian

sisanya

akan

tetap

dikeluarkan secara

bertahap

dari

peredaran

darah

oleh

proses

yang

dinamakan elimination. Proses eliminasi sebagian besar disebabkan oleh

ginjal, tetapi metabolisme juga mempengaruhi.

Obat bisa juga dikeluarkan dari liver di bile. Bile adalah suatu

substansi

yang

dibutuhkan dalam

pengolahan lemak,

yang

dihasilkan

oleh

liver, disimpan di

gallblader, dan dikirimkan ke intestin kecil. Cara lain, yaitu

melalui kulit bersama keringat, paru – paru melalui pernafasan, empedu oleh

hati, air susu

ibu pada ibu

menyusui dan juga

usus. Contoh ekskresi melalui

pernafasan

adalah pada

tes

kadar

alkohol

pada

pengendara

kendaraan

bermotor. Pada

usus,

zat

–

zat

yang

tidak

atau

tak

lengkap

diresorpsi

dikeluarkan melalui tinja.

2.2.7 Konsentrasi Plasma

Untuk dapat

menilai

suatu

obat

secara

klinis,

menetapkan dosis,

dan

skema penakarannya yang tepat, perlu adanya sejumlah data farmakokinetika.

Khususnya

mengenai kadar

obat

tempat

tujuan

dan

dalam darah,

serta

perubahan kadar ini dalam waktu tertentu. Pada umumnya besarnya efek obat

tergantung pada

konsentrasinya di

target

site

itu

dan

ini

berhubungan

erat

dengan

konsentrasi

plasma.

Pada

obat

yang

resorpsinya

baik,

kadar plasma

meningkat bila dosisnya diperbesar. Kadar obat dalam plasma,

yang

nilainya

kurang

lebih sama

dengan konsentrasinya dalam darah, dapat diukur dengan

alat – alat modern dengan ketelitian dari satu per seribu mg (0,001 mg).

Dengan

mengambil contoh

darah

dari

seorang

pasien

yang

telah

diberikan suatu

dosis

obat

tertentu

pada

beberapa

titik

waktu,

kemudian

mengukur

kadarnya dalam

contoh

–

contoh

darah

tersebut

dan

menggambarkan nilai – nilai kadar ini sebagai

fungsi dari waktu, maka dapat

diperoleh grafik konsentrasi-waktu dari obat tersebut.

Gambar

2.3

memperlihatkan grafik

lengkung

yang

lazim

pada

kebanyakan obat.

sini

dapat

dilihat

bahwa

obat

mencapai

konsentrasi

puncak dalam waktu 2

jam,

lalu

menurun.

Penurunan ini

mula

–

mula

agak

cepat

dan

kemudian

berkurangnya konsentrasi

akan

berlangsung

secara

berangsur

–

angsur

yaitu

secara

eksponensiil.

Hal

ini

disebabkan

eliminasi

obat setiap menit menjadi semakin sedikit.

Gambar 2.3 Grafik eksponensial

2.2.8 Plasma Half-life

Telah kita lihat, bahwa turunnya kadar-plasma obat dan lama efeknya

bergantung

pada kecepatan

metabolisme dan

ekskresi.

Kedua

faktor

ini

menentukan

kecepatan

eliminasi

obat,

yang

dinyatakan

dengan

pengertian

masa-paruh (t½ ), yaitu rentang waktu di mana kadar obat dalam plasma pada

fase

eliminasi

menurun

sampai

separuhnya.

Pada

gambar

2-2,

masa

paruh

obat adalah 4 jam, kadar menurun dari 8 sampai 4 dalam waktu 4 jam, begitu

pula dari 4 sampai 2 dan seterusnya.

Setiap obat

memiliki

masa paruh yang berlainan dan dapat bervariasi

dari

detik

(adrenalin) hingga 2

tahun

(obat

kontras-iod organis).

Waktu

paruh juga

berbeda

secara perorangan berhubung

variasi

individual.

Waktu

paruh juga dipengaruhi oleh faktor

–

faktor

lain,

yaitu

fungsi

organ – organ

eliminasi. Faktor

tersebut sangatlah penting, karena pada kerusakan hati atau

ginjal, maka waktu paruh dapat meningkat sampai 20 kali atau lebih.

2.3 Efek Terapeutis Obat

Tidak semua

obat

bersifat

betul

–

betul

menyembuhkan penyakit; banyak

diantaranya

yang

hanya

meniadakan

atau

meringankan

gejalanya.

Oleh

karena

itu,

dapat dibedakan tiga jenis pengobatan, yaitu:

a. Terapi kausal, menghilangkan penyebab penyakit, dengan memusnahkan kuman,

virus, atau parasit. Contoh: antibiotik, obat – obat malaria.

b. Terapi simtomatis, hanya mengobati gejala penyakit yang timbul dan

meringankan

penyebabnya sedangkan

yang

lebih

mendalam

tidak

dipengaruhi,

misalnya kerusakan pada suatu organ atau saraf. Contoh: analgetika pada rematik

atau sakit kepala, obat hipertensi dan obat jantung.

c. Terapi substitusi, menggantikan zat yang lazimnya dibuat oleh organ yang sakit.

Misalnya

insulin

pada diabetes,

karena

produksinya oleh

pankreas kurang atau

berhenti, tiroksin pada hipotirosis dan estrogen pada hipofungi ovarium di

masa

klimakterium wanita.

Efek terapeutis obat tergantung dari banyak faktor, antara lain dari cara dan

bentuk

pemberian,

sifak

fisiko-kimiawinya yang

menentukan

resorpsi,

biotransformasi dan ekskresinya

dari

tubuh.

Selain

itu

juga dari

kondisi

fisiologis

penderita (fungsi hati, ginjal, usus, dan peredaran darah). Faktor – faktor individual

lainnya, misalnya etnis,

kelamin,

luas permukaan badan dan kebiasaan makan juga

dapat memegang peranan penting.

Efek terapeutis akan berlangsung ketika konsentrasi obat dalam tubuh berada

antara

minimum

effect

concentration

(MEC)

dan

minimum toxic concentration

(MTC). MEC adalah konsentrasi minimal obat dalam tubuh agar obat bisa bekerja

dan

menunjukkan hasil

yang

diharapkan.

Sedangkan

MTC

adalah

konsentrasi

minimal

obat

dalam

tubuh

sehingga

obat

memberikan efek

racun

bukannya

menyembuhkan. Oleh

karena

itulah

diperlukan

perhitungan

untuk

mengukur

konsentrasi obat dalam tubuh terhadap waktu secara dinamis agar pengobatan yang

dilakukan

bisa

memberikan hasil

yang

efektif

dan

aman.

Salah

satu

contoh

pentingnya pemberian obat agar konsentrasinya lebih besar dari MEC adalah dalam

kemoterapeutika. Jika obat

yang diberikan berada dibawah batas MEC,

maka besar

kemungkinan kuman

akan

berkembang lagi dan bahkan bisa

timbul

sifat

resistensi

kuman terhadap obat yang diberikan.

2.3.1 Kesetiaan Terapi (patient compliance)

Banyak penelitian yang menunjukkan bahwa sejumlah besar pasien tidak

minum

obatnya

dengan

taat

dan

teratur,

atau

tidak

menghabiskan

obat

yang

diberikan padanya sesuai dengan resep

dokter.

Hal

ini

menyebabkan obat tidak

memberikan efek optimal yang diinginkan, bahkan dapat menimbulkan

resistensi,

khususnya

pada

antibiotika. Kesetiaan

dan

kerelaan

pasien

untuk

meminum

obatnya

dipengaruhi oleh

sejumlah

faktor

dan

yang

utama

adalah

(Hoan Tjay, 2008, p38):

a. Sifat

individual:

misalnya

watak,

tingkat

pendidikan, dan

kepekaan

untuk

nyeri.

b. Relasi dokter-pasien: bila pasien tidak senang dengan perlakuan dokter atau

tidak

menerima

informasi

yang

cukup

mengenai

penyakitnya

compliance

akan turun. Begitu pula jika dokter tidak

memberikan instruksi yang

lengkap

atau

cukup

jelas

mengenai

penggunaan obat.

Misalnya,

antibiotika

harus

diselesaikan pengobatannya, walaupun gejala penyakit infeksi sudah lenyap.

c. Jenis penyakit: semakin

berat

penyakit, semakin

baik compliance-nya, juga

bila pasien merasa nyeri.

Sebaliknya,

compliance

berkurang bila obat

harus

diminum dalam waktu yang lama atau bertahun – tahun, sedangkan penyakit

tidak

memperlihatkan

gejala

tidak

nyaman

(radang,

nyeri)

seperti

diabetes

dan hipertensi.

d. Jumlah obat dan frekuensi takarannya: semakin banyak

frekuensi pemberian

obat, akan semakin

turun compliance. Bila obat

harus digunakan lebih dari

dua

kali

sehari,

compliance

menurun

dengan

nyata,

begitu

pula

bila

obat

tidak

diberikan sebagai tablet atau kapsul,

melainkan cairan atau

suppositoria.

2.3.2 Dosis

Dosis

obat

yang

diberikan harus

diberikan pada

pasien

untuk

menghasilkan

efek

yang

diharapkan

tergantung dari

banyak

faktor,

antara

lain

usia,

bobot

badan,

jenis

kelamin,

besarnya

luas

permukaan tubuh,

beratnya

penyakit dan

keadaan daya-tangkis penderita.

Berikut akan

dibahas

faktor

usia,

jenis kelamin, dan besarnya luas permukaan tubuh.

2.3.2.1 Umur

Pada orang yang berusia di atas 65 tahun, lazimnya lebih peka

terhadap obat dan efek sampingnya, karena perubahan – perubahan fisiologis,

seperti

menurunnya

fungsi

ginjal

dan

metabolisme

hati,

meningkatnya rasio

lemak-air dan

berkurangnya sirkulasi

darah.

Karena

fungsi

ginjal

dan

hati

sudah

menurun,

maka

eliminasi obat

pun

berlangsung

lebih

lambat.

Selain

itu, beberapa faktor seperti bakteri serta kekurangan nutrisi makanan banyak

terjadi pada

manula yang akhirnya menurunkan gungsi kerja hati.

Lagi pula

jumlah

albumin darahnya

lebih sedikit, oleh karena itu pengikatan obat pun

berkurang,

terutama

obat

–

obat

dengan

persentase ikatan

protein

besar,

seperti anti-koagulansia dan

fenilutazon. Hal

ini berarti bahwa bentuk bebas

dan

aktif

dari

obat

–

obat

ini

menjadi lebih

besar

dan

bahaya

keracunan

semakin meningkat.

Selanjutnya, pada manula tak jarang terjadi kerusakan umum pada sel

–

sel otak, yang mengakibatkan peningkatan kepekaan bagi obat dengan kerja

pusat,

seperti

obat

tidur.

Obat

ini

pada

dosis biasa

dapat

mengakibatkan

reaksi keracunan yang hebat pada manula, juga obat jantung digoksin,

hormon insulin, dan adrenalin.

Oleh

karena

faktor

–

faktor

tersebut,

bagi

lansia

dianjurkan

menggunakan dosis yang lebih rendah, yakni (Hoan Tjay, 2008, p45):

• 65 – 74 tahun: dosis biasa – 10%

• 75 – 84 tahun: dosis biasa – 20%

• 85 tahun dan seterusnya: dosis biasa – 30%

Sedangkan untuk anak –

anak berusia dibawah 18 tahun, dosis

yang

dianjurkan berdasarkan rumus Augsberger adalah (Hoan Tjay, 2008, p46):

• 2 – 12 bulan: (m + 13)% dari Dosis dewasa

• 1 – 12 tahun: (4n + 20)% dari Dosis dewasa

• 12 – 17 tahun: (5n + 10)% dari Dosis dewasa

2.3.2.2 Jenis Kelamin

Perbedaan massa otot,

aliran darah

organ

dan

banyak

cairan tubuh

pada

pria dan wanita

mempengaruhi parameter

farmakokinetik dari banyak

obat.

Beberapa

penelitian

juga

menunjukkan perbedaan

kecepatan

metabolisme

untuk

beberapa

jenis

obat karena perbedaan

kelamin.

Banyak

penelitian yang

mengurangi dosis obat

untuk

wanita sebesar 10

–

20%

dari

dosis pria.

2.3.2.3 Luas Permukaan Tubuh

Luas

permukaan

tubuh

berhubungan langsung

dengan

kecepatan

metabolisme obat.

Misalnya, parameter eliminasi,

seperti

filtrasi

glomeruler,

volume

darah

dan

arusnya

ginjal.

Semakin

bertambah usia,

maka

perbandingan antara permukaan badan dan bobotnya akan menjadi lebih kecil.

Obat dengan

luas

terapi sempit,

dosisnya

selalu ditentukan berdasarkan luas

permukaan tubuh, karena lebih eksak. Formula Dubois untuk menghitung luas

permukaan tubuh:

BSA = 0.007184 x Weight (kg)

0.425

Height (cm)

0.725

Formula Crawford

–

Erry Rourke digunakan untuk

menghitung besar dosis

yang diberikan:

???

BSA dewasa : 1,73 m²

2.4 Kombinasi Obat

Dua obat yang digunakan pada waktu bersamaan dapat saling memengaruhi

khasiatnya

masing

–

masing,

yakni

dapat

memperlihatkan kerja

berlawanan

(antagonisme) atau kerja sama (sinergisme).

a. Antagonisme terjadi jika kegiatan obat pertama dikurangi atau ditiadakan sama

sekali oleh obat kedua yang memiliki khasiat farmakologi berlawanan, misalnya

barbital dan strychnin, adrenalin dan histamin. Pada antagonisme kompetitif, dua

obat bersaing secara reversibel untuk reseptor yang sama, misalnya antihistamin

dan

histamin.

Ada

juga obat

–

obat

yang bersaing

secara

tak reversibel

untuk

molekul yang sama, misalnya zat – zat chelasi pada keracunan logam.

b. Sinergisme adalah kerja sama antara dua obat atau dikenal dua jenis:

Adisi. Efek kombinasi adalah sama dengan jumlah kegiatan dari masing –

masing obat, misalnya kombinasi asetosal dan parasetamol, juga trisulfa.

ii.

Potensiasi. Kedua obat

saling

memperkuat khasiatnya, sehingga terjadi

efek yang

melebihi

jumlah matematis dari a + b. Kedua obat kombinasi

dapat

memiliki kegiatan

yang

sama,

seperti

estrogen

dan

progesteron,

asetosal dan kodein. Atau, satu obat dari kombinasi

memiliki efek

yang

berlainan, misalkan analgetika dan klorpromazin.

Sering

kali

kombinasi

obat

diberikan

dalam

perbandingan tetap

dengan

maksud

mengadisidaya kerja terapeutisnya

tanpa

mengadisi efek buruknya, seperti

pada trisulfa. Atau untuk mencegah

timbulnya

resistensi kuman, misalnya

kombinasi

INH

dan

PAS.

Kadang

–

kadang,

ditambahkan obat

pembantu

untuk

meniadakan

efek

samping

obat pertama,

seperti

kalium

pada diuretik thiazid,

dan

ranitidin pada penggunaan NSAID.

Tersedianya kombinasi tetap dari dua atau lebih obat adalah praktis, karena

pasien

hanya harus

minum

satu

tablet

atau kapsul.

Kesulitan

yang

muncul

adalah

dosis

obat

tidak dapat

diubah

tanpa

mengubah pula

dosis

obat

kedua,

sedangkan

skema

pentakaran

untuk

kedua

obat

tidak

selalu

sama

berhubung

dengan

masa

paruh obat yang berlainan.

2.5 Interaksi Obat

2.5.1 Interaksi antar obat

Bila

seorang pasien diberikan dua

atau

lebih obat,

kemungkinan besar

akan

terjadi

interaksi

antara

obat

–

obatan

tersebut di

dalam

tubuhnya.

Efek

masing –

masing

obat

dapat

saling

mengganggu atau efek

samping

yang

tidak

diinginkan

mungkin

akan

timbul.

Efek

–

efek

yang

mungkin

timbul

antaranya

menurunnya

efisiensi salah

satu

obat,

meningkatnya efek

atau konsentrasi obat

dalam tubuh

sehingga cenderung

menjadi

toksik

dan

meningkatnya

kemungkinan timbul efek samping.

Secara

rata

–

rata,

interaksi

antara

jenis

obat dapat

menimbulkan

efek

interaksi,

sedangkan

jenis

obat

dapat

menimbulkan 6

efek

interaksi,

interaksi 5 jenis obat dapat menimbulkan 10 efek interaksi (resiko tinggi), 6 jenis

obat

menyebabkan 15

efek

interaksi (bahaya

tinggi), dan 7

jenis

obat bahkan

dapat menyebabkan kematian ( slide FARMAKOLOGI &

TERAPEUTIK 3 FK

UNDIP, tanpa tahun, slide 80).

Ada

beberapa

cara

berlangsungnya interaksi

obat,

yang

terpenting

antaranya adalah:

a. Interaksi kimiawi. Obat beraksi dengan obat

lain

secara kimiawi, misalnya

penisilamin oleh Cu, Pb, atau Au.

b. Kompetisi

untuk protein plasma: analgetika, klobrifat dan kinidin

mendesak

obat

lain

dari

ikatannya pada

protein

dan

dengan

demikian

memperkuat

khasiatnya.

c. Induksi enzim. Obat yang menstimulir pembentukan enzim hati, tidak hanya

mempercepat eliminasinya, tetapi juga mempercepat perombakan obat lain.

Inhibisi

enzim.

Zat

yang

mengganggu fungsi

hati

dan

enzimnya,

seperti

alkohol, dapat memperkuat daya kerja obat lain yang efek dan lama kerjanya

tergantung pada enzim tersebut.

2.5.2 Interaksi Obat Dengan Makanan

Adakalanya terjadi interaksi dari obat dengan bahan makanan, yang dapat

mempengaruhi farmakokinetika obat. Interaksi obat terutama harus diperhatikan

bila

obat

diberikan

bersamaan

dengan

obat

lain

yang

indeks

terapinya kecil,

sehingga sedikit peningkatan kadar plasmanya sudah dapat menimbulkan gejala

toksis.

Absorpsi.

Obat

dapat

diikat

oleh

makanan,

sehingga

absorpsinya

usus

dapat

diperlambat atau

dikurangi

dan

efeknya

akan

menurun.

Misalnya,

dengan

mengonsumsi makanan

yang banyak serat dapat mengabsorpsi obat,

seperti

lovastatin,

sehingga

bioavailabilitas-nya menurun,

sedangkan

serat

sendiri berdaya menurunkan kolesterol. Efek sama terjadi pada digoksin dan

garam

litium.

Contoh

lain

adalah

interaksi

dari

antikoagulansia dengan

sayuran

yang

mengandung vitamin K, seperti bayam, brokoli dan kol kecil.

Bila

dimakan

terlalu

banyak,

vitamin

dapat

mengurangi efek

antikoagulansia.

Metabolisme.

Perombakan obat

dapat

dirintangi,

sehingga kadarnya

meningkat dan

timbul

efek

toksis.

Contoh

yang

terkenal

adalah

interaksi

MAO-blockers dengan keju dan coklat. Enzim MAO bertanggung jawab atas

penguraian

semua katecholamin

di dalam tubuh, misalnya

adrenalin,

serotonin

dan

dopamin. Bila

pasien

diberi

perintang

MAO

sebagai

antidpresivum dan

makan sesuatu yang

mengandung tiramin

atau amin lain,

maka

zat

ini

tidak akan

diuraikan

lagi

karena

enzim

MAO sudah diblokir.

Sebagai

akibatnya dapat

terjadi

hipertensi hebat

dengan

efek

buruknya.

Makanan yang mengandung amin antara lain keju, alpukat, anggur, produk –

produk ragi dan hati ayam. Coklat mengandung feniletilamin.

c. Ekskresi. Suatu diet vegetatis ketat meningkatkan pH urin dan memperlancar

ekskresi obat yang bersifat asam lemah, seperti vitamin C dan NSAIDs, juga

makanan dengan

buah

–

buahan

(kecuali

prune

kering), semua

sayuran

(kecuali

jagung

dan

“lentils”), kentang

dan

susu.

Diet

yang

kaya

protein

(daging, ikan, kerang, keju, telur), mentega kacang, roti dan cake

menurunkan pH urin. Urin asam ini mengurangi reabsorpsi tubuler obat yang

bersifat basa lemah dan dengan demikian memperbesar

ekskresinya,

misalnya alkaloida (morfin).

2.6 Parameter Farmakokinetik

2.6.1 Bioavailabilitas (=F)

Parameter

ini

menunjukkan fraksi

dari

dosis

obat

yang

mencapai

peredaran

darah

sistemik

dalam bentuk

aktif.

Jika

obat

dalam bentuk

aktif

diberikan

secara

injeksi

intravena (IV)

maka

F=1,

karena

obat

tidak

perlu

melewati

proses

resorpsi

melainkan langsung

masuk

dalam

sistem

peredaran

darah. Sedangkan jika obat diberikan per oral maka F biasanya kurang dari 1 dan

besarnya bergantung pada

jumlah obat

yang

dapat

menembus

dinding saluran

cerna (jumlah obat

yang

diresorpsi) dan jumlah obat

yang

mengalami eliminasi

presistemik (metabolisme lintas pertama) di mukosa usus dan dalam hati.

Besarnya bioavailabilitas suatu

obat oral

gambarkan oleh

AUC

(area

under curve atau luas area di bawah kurva kadar obat Cp dalam plasma terhadap

waktu) obat oral tersebut dibandingkan dengan AUC-nya pada pemberian IV. Ini

disebut bioavailabilitas oral. AUC dapat di formulasikan sebagai berikut

2.6.2 Volume Distribusi (Vd)

Parameter ini

menunjukkan volume penyebaran obat dalam tubuh

dengan kadar plasma atau serum. Vd bukanlah volume tubuh yang sebenarnya,

tetapi

hanya

volume semu

yang

menggambarkan luasnya

distribusi obat

dalam

tubuh.

Besarnya Vd

ditentukan

oleh

ukuran

dan

komposisi tubuh,

kemampuan

molekul

obat

memasuki berbagai

kompartemen

tubuh, dan derajat

ikatan

obat

dengan

protein

plasma

dan

dengan

berbagai

jaringan. Secara

sederhana,

adalah

volume

yang

dibutuhkan

untuk

obat

menyebar

secara

homogen

pada

darah, plasma dan cairan plasma.

Obat dengan

volume distribusi yang sangat besar

memiliki konsentrasi

yang lebih tinggi di jaringan extravascular, hingga cenderung terjadi penimbunan

obat

jaringan

tersebut

dibandingkan di

kompartemen

vascular

(plasma).

Sedangkan obat yang memiliki ikatan yang kuat dengan protein plasma sehingga

memiliki

konsentrasi

dalam

plasma

yang cukup

tinggi,

maka

volume

distribusinya kecil.

2.6.3 Waktu Paruh Eliminasi (=t

)

Ini

adalah

waktu

yang

diperlukan untuk

turunnya

kadar

obat

dalam

plasma

atau

serum

pada

fase

eliminasi (setelah

fase

resorpsi

dan

distribusi)

menjadi separuhnya. Untuk obat – obatan yang mengalami eliminasi presistemik,

ini

merupakan bilangan konstan

yang

tidak

tergantung

dari

besarnya dosis,

interval

pemberian,

maupun cara

pemberian.

Akan

tetapi, parameter

ini

adalah

bentuk turunan dan

tergantung pada bersihan dan

volume distribusi dari obat.

Oleh

karena

itu, jika bersihan dan

volume

distribusi berubah karena penyakit,

interaksi obat dan umur, maka perubahan waktu paruh juga bisa terjadi. Waktu

paruh biasanya dihitung dari persamaan berikut:

0.693

dimana, k = ratio eliminasi konstan

karena k = bersihan (Cl) / Vd, maka hubungan antar parameter terbukti dengan

jelas.

Secara medis, k dan Cl adalah dua parameter farmakokinetik yang

penting dalam menentukan penjadwalan dosis pasien yang spesifik. Waktu paruh

adalah parameter farmakokinetik yang penting dalam menentukan interval antar

dosis, sedangkan

besarnya dosis ditentukan

dari

dua

parameter

farmakokinetik

lainnya, yaitu volume distribusi dan bersihan.

2.6.4 Bersihan (Clearance = Cl)

Cl adalah volume darah/ plasma yang dibersihkan dari obat per satuan

waktu (mL/ menit).

dengan Cl = bersihan, k = ratio eliminasi, dan C = konsentrasi obat pada kondisi

stabil.

Eliminasi

obat

dari

tubuh

melibatkan proses

yang

terjadi

pada

ginjal,

hati,

paru

–

paru

dan

organ

lain.

Dengan

membagi

ratio

eliminasi

dari

setiap

organ

dengan

konsentrasi

obat,

kita

akan

dapatkan

bersihan

(Cl)

pada

setiap

organ tersebut. Jika nilai tersebut digabungkan menjadi satu, akan menjadi

bersihan total seluruh tubuh.

????

2.7 Model Farmakokinetik Tubuh Manusia

Model digunakan untuk mendeskripsikan dan

menginterpretasikan

suatu

data

yang

diperoleh

dari

hasil

percobaan.

Model

farmakokinetik adalah

struktur

hipotetikal

yang

bisa

digunakan

untuk

menjelaskan proses

yang

dijalani dan

nasib

obat dalam sistem biologis tubuh ketika diberikan dengan cara dan dosis tertentu.

Ada beberapa cara

untuk

menggambarkan proses kinetik obat dalam tubuh.

Tiga kelas model farmakokinetik yang banyak digunakan adalah kompartemen, non-

kompartemen,

dan

model

fisiologis. Walaupun

model

fisiologis

memberikan

gambaran yang

paling

akurat

mengenai proses

kinetik

yang

terjadi,

tetapi

membutuhkan beberapa

percobaan

dan

data

medis.

Model

non-kompartemen

berdasarkan teori

momen statistik dan

membutuhkan lebih

sedikit

asumsi

mengenai

fisiologis

distribusi obat

dan

mekanisme

eliminasi obat.

Pada

model

kompartemen,

dilakukan

penggabungkan

jaringan

dan

organ

yang

memiliki

efek

kinetik terhadap

obat yang sama untuk membentuk satu kompartemen. Biasanya proses kinetik dalam

sistem

biologis

bisa

digambarkan dengan

model

satu

kompartemen

atau

dua

kompartemen.

Sesungguhnya, tubuh manusia terdiri dari berjuta – juta model kompartemen

berdasarkan konsentrasi obat yang berbeda pada sel atau jaringan. Akan tetapi, pada

tubuh

yang

hidup

kita

hanya dapat

mengakses

dua

tipe

cairan tubuh, darah

(atau

plasma atau serum) dan urin. Model kompartemen digunakan untuk menggambarkan

kinetika

proses

sistem biologis sesuai

data eksperimen dari konsentrasi obat

dalam

darah

terhadap

waktu.

Model

kompartemen

adalah

model

yang

banyak

digunakan

oleh para peneliti di indonesia dan para peneliti farmakokinetika lainnya.

Model

kompartemen

mana

yang

cocok

untuk

suatu

obat

tergantung

pada

jenis

obatnya

dan

dapat

diperkirakan dari

profil

kurva

kadar

obat

dalam

plasma

terhadap waktu.

Dalam penelitian

farmakokinetik tentu saja harus

digunakan

model

yang paling cocok untuk obat yang bersangkutan. Tetapi untuk perhitungan regimen

dosis

obat,

yang

harus

cepat dan

tidak

perlu

terlalu

tepat

karena selalu

harus

disesuaikan kembali

menurut respon pasien, cukup digunakan model satu

kompartemen untuk pemberian oral dan kalau perlu

model dua kompartemen untuk

pemberian IV.

2.7.1 Model 1 Kompartemen

Menurut

model

ini,

tubuh

dianggap

sebagai

satu

kompartemen yang

memiliki kinetika yang sama dengan darah/ plasma, tempat obat menyebar

dengan seketika dan

merata ke

seluruh

cairan dan jaringan tubuh.

Pada

model

satu kompartemen obat tidak harus masuk dalam sistem peredaran. Obat bisa ada

pada seluruh cairan ekstraselular, jaringan lunak, atau seluruh tubuh, tetapi tidak

terkumpul di satu tempat tertentu.

Gambar 2.4 Diagram kotak model satu kompartemen

Persamaan differensial dan solusinya yang menggambarkan model diatas

adalah (Xiaoling Li, 2006)

dimana K adalah ratio

eliminasi presistemik,

dan

adalah ?

ketika waktu

awal.

Gambar 2.5 Grafik log konsentrasi plasma terhadap waktu setelah pemberian obat

secara intravenous (---) and oral (-) pada model satu kompartemen

Grafik diatas

menunjukkan perubahan konsentrasi obat

terhadap

waktu

secara dinamis pada model satu kompartemen. Garis putus – putus menunjukkan

perubahan konsentrasi setelah pemberian obat dengan injeksi intravena dan garis

sambung

menunjukkan perubahan

konsentrasi

setelah

pemberian

obat

dengan

oral.

Karena

pemberian

obat

dengan

injeksi

intravena

tidak

memiliki tahap

resorpsi, maka grafik yang ditunjukkan linear. Sedangkan untuk pemberian obat

dengan

cara

oral,

konsentrasi obat

pada

darah

secara

perlahan

mencapai

konsentrasi puncak karena proses resorpsi oleh tubuh.

???

Persamaan deferensial dan solusinya dari pemodelan di atas adalah

sebagai berikut(Xiaoling Li, 2006)

???

dimana ?

adalah ratio absorpsi per satuan waktu, K adalah ratio eliminasi

per

satuan

waktu,

adalah

volume distribusi, F

adalah banyak bagian dari dosis

yang diberikan

yang masuk ke dalam sistem sirkulasi, dan S adalah formulasi

faktor salt.

dapat dihitung dengan persamaan(Xiaoling Li, 2006):

???

yang

merupakan

persamaan

yang sama dengan

pada model

dua

kompartemen.

Pada

model

satu

kompartemen,

diturunkan

menjadi

. Dua parameter, ?

dan ?

yang menunjukkan konsentrasi

maksimal obat yang dapat dicapai dan waktu dimana konsentrasi

maksimal obat

mencapai titik

maksimal, dapat dihitung dengan persamaan berikut(Xiaoling Li, 2006):

2.8 Persamaan Matematika Untuk Pengobatan Dengan Dosis Berulang

2.8.1 Persamaan Matematika Konsentrasi Obat Dan Waktu Paruh

Secara

umum

dan

sederhana,

kecepatan

dari

eliminasi obat

dalam

peredaran darah proporsional dengan jumlah yang ada dalam peredaran darah saat

itu.

Oleh

karena

itu,

jika C(t) adalah konsentrasi obat

pada waktu

maka

fakta

bahwa

obat dieliminasi dari

peredaran

darah

pada

kecepatan

yang

proporsional

dengan jumlah yang ada saat itu bisa dirumuskan sebagai berikut (Raina Robeva,

2008):

dC (t )

-rC (t )

, dimana r > 0.

dan solusi dari persamaan differensial diatas adalah

(t ) = C (0)e

Tanda

negative pada persamaan diatas mengindikasikan konsentrasi obat

dalam

darah

berkurang. Nilai

konstan

disebut

kecepatan

eliminasi

konstan,

mengontrol

kecepatan

obat

akan dikeluarkan

dari

dalam

darah. Semakin

besar

nilai r, maka semakin cepat proses eliminasinya.

Hal

ini

berhubungan dekat

dengan

waktu-paruh dari

obat,

yang

didefinisikan sebagai waktu yang diperlukan untuk mengurangi konsentrasi obat

dalam

darah

menjadi

setengahnya.

Dalam

konsep

matematika dengan

menggunakan solusi persamaan differensial untuk konsentrasi obat di atas, maka

akan didapat waktu-paruh (t

)

obat adalah:

t½

ln(2)

2.8.2 Persamaan Matematika Untuk Dosis Berulang

Telah dijelaskan sebelumnya bahwa konsentrasi obat dalam darah setelah

setiap pemberian dosis obat C, maka konsentrasi obat tersebut dalam darah dapat

dihitung dengan persamaan

C t) = C (0)e

(t) = C (0)e

Oleh karena itu setelah pemberian

dosis kedua, maka konsentrasi obat akan bertambah dan terakumulasi dan begitu

seterusnya.

Konsentrasi

obat yang terakumulasi

dari pemberian

obat dengan

dosis C dan interval waktu antar

dosis T tersebut dapat dituliskan dalam bentuk

Jika obat diberikan dalam dosis C dan interval waktu T yang sama, maka

pada akhir periode ke-n konsentrasi obat dalam darah menjadi (Raina Robeva,

2008):

C[(e

)

... + e

]

dan ketika dosis obat selanjutnya diminum, maka persamaan tersebut menjadi:

Rn + C

= C[(e

)

... + e

Kedua persamaan diatas dapat

dibuat

sederhana dengan

menggunakan konsep

deret geometri.

Sebuah deret dalam bentuk,

adalah sebuah deret geometri. Jika kita menghitung jumlah dari n suku pertama

dari deret tersebut

maka:

Dan jika dikalikan dengan b,

Sehingga

Oleh

karena

itu,

untuk

b ?

1, maka

jumlah

n suku pertama dari

dari

deret

geometri di atas adalah

dan jika |b| < 1, maka limit dari persamaan diatas adalah

lim

???

Karena ketika |b| < 1, lim

??8

Persamaan diawal jika disesuaikan dengan deret geometri yang dijelaskan diatas

dengan a = C

dan b =

, maka akan diperoleh (Raina Robeva, 2008):

Rn = Ce

-Tr

)

-Tr

Dan untuk mengetahui apa yang akan terjadi ketika pemberian obat sudah

berlangsung beberapa saat, maka kita harus menghitung lim

ketika n Æ8.

lim

n?8

Rn =

-Tr

dimana pada dosis berulang yang cukup banyak, konsentrasi obat akan stabil di

sekitar nilai R, yang tergantung pada dosis C, interval waktu yang sama T, dan

kecepatan eliminasi konstan r.

2.8.3 Regimen Dosis

Dengan

mengetahui

MEC, MTC

dan

waktu-paruh dari

obat, kita dapat

membuat suatu design pengobatan dengan manfaat maksimal dan aman. Dosis C

yang

sama

harus

diberikan

pada

interval

yang

sama.

Secara

umum,

setelah

beberapa dosis, konsentrasi obat akan selalu berada di antara R dan R+C. Karena

tujuan

utamanya adalah

untuk

mempertahankan konsentrasi

diantara

MEC

dan

MTC, maka kita bisa menentukan R dan C dari kondisi (Raina Robeva, 2008):

R=MEC dan

R+C=MTC

Karena MEC dan MTC setiap obat bisa diketahui, maka dosis C adalah:

C=MTC-MEC

Oleh karena itu, dengan nilai R dan C, kita dapatkan (Raina Robeva, 2008):

MEC

MTC

MEC

dan

MTC

MEC

Membuat

semua

dosis dalam

jumlah

yang

sama

akan

mengakibatkan

suatu kerugian yaitu diperlukan suatu periode tertentu sebelum konsentrasi obat

mencapai MEC.

Untuk

beberapa

obat,

seperti

antidepresan, periode

tersebut

sangat

dibutuhkan

untuk

meminimalisir efek

sampingnya.

Sedangkan

untuk

banyak obat

umum

lainnya, dosis yang ditentukan

memberikan toleransi untuk

dosis

pertama

yang

lebih

besar

untuk

mencapai

konsentrasi efektif

maksimal

secepat mungkin.

2.9 Microsoft C#

Bahasa

pemograman C#

(dibaca

sharp)

adalah

sebuah

bahasa

pemograman

modern

yang

bersifat

general

purpose,

berorientasi objek

yang

dikembangkan oleh

Microsoft

sebagai

inisiatif

kerangka

.NET

Framework.

Bahasa

pemograman

ini

dicipatakan berbasiskan bahasa

C++

yang

telah

dipengaruhi oleh aspek – aspek maupun fitur bahasa yang terdapat pada bahasa-

bahasa

pemrograman lainnya

seperti

Java,Delphi, dan

Visual

Basic

dengan

beberapa penyederhanaan. Bahasa pemrograman ini

dikembangkan oleh

sebuah

tim pengembang di

Microsoft yang dipimpin oleh

Anders Hejlsberg, seseorang

yang

telah

lama

berpengalaman

dunia pengembangan

bahasa

pemrograman

karena memang ialah yang membuat Borland Turbo Pascal, Borland Delphi, dan

juga Microsoft J++.

Menurut standar ECMA-334 C# Language Specification, nama C# terdiri

atas

sebuah huruf

Latin

(U+0043)

yang

diikuti oleh

tanda

pagar

yang

menandakan # (U+0023). Tanda pagar # yang digunakan memang bukan tanda

kres

dalam seni

musik

(U+266F),

dan tanda

pagar

(U+0023) tersebut

digunakan karena

karakter

kres

dalam seni

musik

tidak

terdapat

dalam

keyboard standar.

2.9.1 Sejarah C#

Pada akhir dekade 1990-an, Microsoft membuat program Microsoft J++

sebagai

sebuah

langkah

percobaan

untuk

menggunakan Java

dalam

sistem

operasi

Windows

untuk

meningkatkan antarmuka

dari

Microsoft

Component

Object Model (COM). Akan tetapi, akibat

masalah dengan pemegang hak cipta

bahasa

pemrograman Java,

Sun

Microsystems,

Microsoft

pun

menghentikan

pengembangan J++, dan beralih

untuk

membuat

pengganti

J++,

kompilernya

dan

mesin virtualnya sendiri dengan

menggunakan sebuah bahasa pemrograman

yang bersifat general purpose. Untuk menangani proyek

ini, Microsoft merekrut

Anders

Helsberg,

yang

merupakan

mantan

karyawan

Borland yang

membuat

bahasa

Turbo

Pascal,

dan

Borland

Delphi,

yang

juga

mendesain Windows

Foundation Classes

(WFC)

yang

digunakan di dalam

J++.

Sebagai

hasil dari

usaha tersebut, C# pun pertama kali diperkenalkan pada bulan Juli 2000 sebagai

sebuah

bahasa

pemrograman

modern

berorientasi objek

yang

menjadi

sebuah

bahasa

pemrograman

utama

dalam

pengembangan

dalam

platform

Microsoft .NET Framework.

C# didesain untuk

memenuhi kebutuhan akan sintaksis C++ yang

lebih

ringkas

dan

Rapid Application

Development yang

'tanpa

batas'

(dibandingkan

dengan RAD yang 'terbatas' seperti yang terdapat pada Delphi dan Visual Basic).

Seperti halnya bahasa Java, bahasa C# telah membuang beberapa fitur berbahaya

dari

bahasa C.

Memang,

pointer

belum

sepenuhnya "dicabut"

dari

C#,

tetapi

sebagian

besar

pemrograman dengan

menggunakan

bahasa

tidak

membutuhkan

pointer secara

ekstensif,

seperti

halnya

dan

C++.

Persamaan

lainnya antara Java dan C# mencakup peran dari kompiler. Pengalaman Helsberg

sebelumnya dalam pendesain bahasa pemrograman seperti Visual J++, Delphi,

Turbo

Pascal)

dengan

mudah

dilihat

dalam sintaksis

bahasa

C#,

begitu

pula

halnya pada

inti Common

Language

Runtime (CLR).

Untuk

menjalankan suatu

program

C#,

komputer

atau

alat

elektronik

lain

yang

bersangkutan harus

tersedia CLR (Common Language Runtime).

Jalannya

sebuah program C#

akan

dikelola sepenuhnya

oleh CLR, oleh

karena

itu

program C#

dikatakan

sebagai

program yang

managed.

Sedangkan

program - program klasik

yang

langsung berinteraksi dengan

operating system

maupun

hardware

tertentu

disebut

program unmanaged.

Biasanya,

kompiler

menerjemahkan kode

sumber

(berkas

teks

yang

berisi

bahasa

pemrograman

tingkat

tinggi)

ke dalam

kode

mesin.

Kode

mesin tersebut

membentuk

sebuah

berkas yang dapat dieksekusi (executable atau EXE), yang berupa sebuah berkas

yang

siap

untuk dijalankan

kapan saja

secara

langsung

oleh

komputer.

Tetapi,

karena kode

mesin hanya diasosiasikan dengan sebuah jenis mesin tertentu saja,

berkas

yang

dapat

dieksekusi

tersebut

hanya

dapat

berfungsi

atas

satu

jenis

komputer saja. Inilah sebabnya mengapa program yang sama tidak berfungsi di

atas

sistem

operasi

Windows di

atas

sistem

operasi

GNU

atau

Linux,

Apple

Macintosh atau sistem operasi lainnya, dan begitu pula sebaliknya.

Alat bantu kompiler yang digunakan oleh C# tidak

menerjemahkan kode

sumber ke

dalam kode

mesin,

tetapi

hanya

menerjemahkan ke

dalam

sebuah

bahasa

perantara

atau

Intermediate Language

(disingkat

menjadi

IL),

yang

merupakan sebuah

jenis

kode

mesin

yang

telah

digeneralisasikan. Ketika

program dijalankan di atas sebuah mesin, maka IL akan diterjemahkan ke dalam

kode mesin secara keseluruhan. Dilihat dari perspektif pengguna, proses translasi

ini tidak terlihat. Tetapi, dalam teorinya, ternyata di balik itu terdapat proses dua

langkah

rumit

yang

mengizinkan

program

dengan bahasa

yang sama

untuk

berjalan di atas mesin yang berbeda. Selain itu, sebuah program dalam bentuk IL

dapat diuji lebih mudah oleh sistem operasi dari keberadaan kode yang

merusak

atau kode yang

mencurigakan. Kemampuan ini

telah

menjadi lebih penting saat

program tersebut dipertukarkan melalui jaringan publik, seperti halnya Internet.

Bahasa

C++,

Java

dan

kini

dikenal

dengan

sebutan

"keluarga

besar

bahasa

pemrograman C"

atau

"bahasa pemrograman berbasis

bahasa

C".

C++

mengandung

semua

hal

yang

dimiliki

oleh

tetapi

memiliki

fitur

yang

tidak dimiliki oleh C. Java dan C# meskipun masih berbasis bahasa C, keduanya

tidaklah

serta

merta

merupakan

pengganti

dari

bahasa

Bahasa Java dan

memiliki kesamaan dalam berbagai bidang, walaupun mirip dengan bahasa C++.

Meskipun demikian, semuanya

menggunakan banyak sintaksis

yang mirip,

seperti void, int, struct dan lain sebagainya.

2.9.2 Tujuan Desain C#

Standar

European

Computer

Manufacturer Association

(ECMA)

mendaftarkan beberapa

tujuan

desain

dari

bahasa

pemrograman

C#,

sebagai

berikut.

a. Bahasa pemrograman C# dibuat sebagai bahasa pemrograman yang bersifat

general-purpose (untuk

tujuan

jamak),

berorientasi

objek,

modern,

dan

sederhana.

b. Bahasa pemrograman C# ditujukan untuk digunakan dalam mengembangkan

komponen

perangkat

lunak

yang

mampu

mengambil keuntungan dari

lingkungan terdistribusi.

c. Kemudahan programmer sangatlah penting, khususnya bagi programmer

yang telah lama menggunakan bahasa pemrograman C dan C++.

d. C#

ditujukan agar

cocok digunakan

untuk

menulis

program aplikasi

baik

mulai

dari

program aplikasi

yang

sangat

besar

yang

menggunakan sistem

operasi yang canggih hingga kepada program aplikasi yang sangat kecil yang

memiliki fungsi-fungsi tertentu.

e. Meskipun aplikasi C# ditujukan agar bersifat 'ekonomis' dalam hal kebutuhan

pemrosesan dan memori komputer, bahasa C# tidak ditujukan untuk bersaing

secara

langsung

dengan

kinerja

dan

ukuran

program

aplikasi yang

dibuat

dengan menggunakan bahasa pemrograman C dan bahasa rakitan.

Bahasa

harus

mencakup

pengecekan

jenis

(type

checking)

yang

kuat,

pengecekan

larik

(array),

pendeteksian percobaan

terhadap

penggunaan

variabel-variabel yang belum diinisialisasikan dan kemudahan kode sumber.

2.10 Perancangan Perangkat Lunak

Perangkat

lunak adalah

(1)

perintah (program komputer)

yang bila dieksekusi

memberikan

fungsi

dan

unjuk

kerja

seperti

yang

diinginkan,

(2)

struktur

data

yang

memungkinkan program memanipulasi informasi secara proporsional, dan (3) dokumen

yang menggambarkan operasi dan kegunaan program. Menurut Ian Sommerville

(2007),

perancangan perangkat

lunak

adalah

disiplin

perancangan yang

berhubungan

dengan

semua aspek

dari

produksi

perangkat

lunak dari

tahap

awal spesifikasi

sistem

sampai dengan pemeliharaan setelah sistem dalam tahap berjalan.

Menurut Pressman (2005, p24), rekayasa piranti lunak mencakup 3 elemen yang

mampu mengontrol proses pengembangan piranti lunak,yaitu:

a. Methods, berfungsi untuk

menyediakan cara-cara teknis

untuk membangun piranti

lunak.

b. Tools, berfungsi

untuk mengadakan

dukungan

otomatis atau semi-otomatis

untuk

metode-metode seperti

Computer

Aided

Software

Engineering

(CASE)

yang

memadukan software, hardware, dan software engineering database.

c. Procedures, merupakan pengembangan dari methods dan tools.

2.10.1 Software Development Life Cycle

Dalam

perancangan software

dikenal

istilah

software

life

cycle

yaitu

serangkaian kegiatan yang dilakukan selama masa perancangan software. Pemakaian

jenis

software

life

cycle

yang

cocok

salah

satunya

ditentukan oleh

jenis

bahasa

pemrograman yang

cocok.

Contohnya,

Waterfall

Model

merupakan

model

yang

paling

umum

dan

paling

dasar

pada

software life

cycle.

Rapid

Application

Development (RAD) dan Joint Application Development (JAD) cocok untuk software

berbasis objek (OOP), sedangkan Sync+Stabilize dan Spiral Model yang merupakan

pengembangan model

waterfall dengan komponen prototyping cocok untuk

sebuah

aplikasi yang rumit dan cenderung mahal pembuatannya.

Menurut Dix (1997, p180), visualisasi dari kegiatan pada software life cycle

model waterfall adalah sebagai berikut.

a. Spesifikasi kebutuhan (Requirement specification)

Pada

tahap

ini,

pihak

pengembang

dan

konsumen

mengidentifikasi apa

saja fungsi-fungsi yang diharapkan dari sistem dan bagaimana sistem

memberikan

layanan

yang

diminta.

Pengembang berusaha

mengumpulkan

berbagai informasi dari konsumen.

b. Perancangan arsitektur (Architectural design)

Pada

tahap

ini,

terjadi

pemisahan

komponen-komponen system

sesuai

dengan fungsinya masing-masing.

c. Detailed design

Setelah

memasuki tahap

ini,

pengembang

memperbaiki deskripsi

dari

komponen-komponen dari

sistem

yang

telah

dipisah

–

pisah

pada

tahap

sebelumnya.

d. Coding and unit testing

Pada tahap ini, disain diterjemahkan ke dalam bahasa pemrograman

untuk dieksekusi. Setelah itu komponen – komponen dites apakah sesuai dengan

fungsinya masing-masing.

e. Integration and testing

Setelah

tiap –

tiap

komponen dites dan telah

sesuai

dengan

fungsinya,

komponen-komponen

tersebut

disatukan lagi.

Lalu

sistem

dites

untuk

memastikan sistem telah sesuai dengan kriteria yang diminta konsumen.

Pemeliharaan (maintenance)

Setelah sistem

diimplementasikan,

maka

perlu

dilakukannya perawatan

terhadap sistem

itu

sendiri.

Perawatan

yang

dimaksud adalah

perbaikan error

yang ditemukan setelah sistem diimplementasikan.

Gambar 2.6 Waterfall Model untuk Sistem Software Life-cycle

2.10.2 Unified Modelling Language

Unified Modelling Language

(UML)

adalah

bahasa

grafis

yang

standar

untuk

memodelkan software

object

oriented

(Lethbridge, 2002,

p151).

UML

mengandung tipe diagram yang bervariasi, termasuk:

•

Class Diagram

•

Sequence Diagram

•

Use Case Diagram

A. Class Diagram

Class

diagram

adalah

salah

satu

diagram struktur

statis

yang

menunjukkan

struktur

dari

sistem

dengan

menunjukkan

class-class

yang

ada

pada sistem, attribute dan method class-class tersebut, dan hubungan antar class.

Hubungan class terdiri dari link, association, aggregation, dan composition.

Gambar 2.7 Notasi Class

Sumber: Lethbridge (2002, p439)

Link

adalah

hubungan

dasar

antar

obyek

yang

menggambarkan garis

penghubung antara dua atau lebih class. Link merupakan bagian dari association.

Association

menggambarkan kumpulan

link

yang

saling

berhubungan.

Binary Association (dengan dua titik akhir) biasanya digambarkan sebagai

sebuah

garis,

mana

masing-masing

titik

akhir

dihubungkan dengan

sebuah

class. Association memiliki dua atau lebih titik akhir.

Gambar 2.8 Hubungan Association pada Class Diagram

Aggregation adalah

lambang

dari

memiliki

sebuah

atau

hubungan

association,

tetapi

aggregation lebih

spesifik

dari

association.

Meskipun

aggregation

merupakan

perluasan

association, hubungan

aggregation hanya

dapat

melibatkan

dua

class. Aggregation terjadi

bila

suatu

class

mengandung

satu atau lebih obyek dari class lain, tetapi class yang dikandung tidak memiliki

life cycle dependency dengan class yang mengandung.

Gambar 2.9 Hubungan Aggregation pada Class Diagram

Composition merupakan hubungan aggregation di mana class yang

dikandung telah memiliki life cycle dependency dengan class yang mengandung.

Gambar 2.10 Hubungan Composition pada Class Diagram

B. Sequence Diagram

Sequence diagram adalah diagram yang menunjukkan urutan proses dan

penukaran pesan oleh sejumlah objek (dan seorang aktor yang opsional) dalam

melakukan tugas tertentu. Sequence diagram menggambarkan skenario runtime

sederhana secara grafis.

Gambar 2.11 Notasi Object, Message, dan Activation

Sumber: Lethbridge (2002, p.440)

Gambar 2.12 Contoh Sequence Diagram

C. Use Case Diagram

Use case diagram

menggambarkan fungsionalitas yang diharapkan dari

sebuah sistem. Yang ditekankan adalah 'apa'

yang diperbuat sistem, dan bukan

'bagaimana'.

Sebuah

use

case

merepresentasikan sebuah

interaksi

antara

aktor

dengan sistem. Use case merupakan sebuah pekerjaan tertentu, misalnya login ke

sistem, menciptakan sebuah daftar belanja, dan sebagainya. Seorang aktor adalah

sebuah

entitas

manusia

atau

mesin

yang

berinteraksi dengan

sistem

untuk

melakukan pekerjaan-pekerjaan tertentu.

Gambar 2.13 Notasi Use Case Diagram

Gambar 2.14 Contoh Use Case Diagram

2.10.3 Interaksi Manusia dan Komputer

Menurut

Shneiderman (2005,

p4),

Interaksi

manusia

dan

komputer

merupakan disiplin ilmu

yang

berhubungan dengan, perancangan, evaluasi, dan

implementasi sistem komputer

interaktif

untuk digunakan

oleh

manusia,

serta

studi fenomena-fenomena besar yang berhubungan dengannya.

Pada

interaksi

manusia

dan

komputer

ditekankan pada

pembuatan

antarmuka pemakai

(user

interface),

dimana

user

interface

yang

dibuat

diusahakan sedemikian

rupa

sehingga

seorang

user

dapat

dengan

baik

dan

nyaman

menggunakan

aplikasi

perangkat

lunak

dibuat.

Antar

muka

pemakai

(user

interface)

adalah

bagian

sistem

komputer

yang

memungkinkan manusia

berinteraksi dengan

komputer.

Tujuan

antar

muka pemakai adalah agar

sistem

komputer dapat digunakan oleh pemakai (user interface), istilah tersebut

digunakan untuk menunjuk kepada kemampuan yang dimiliki oleh piranti lunak

atau

program

aplikasi

yang

mudah

dioperasikan dan

dapat

membantu

menyelesaikan suatu

persoalan

dengan

hasil

yang

sesuai

dengan

keinginan

pengguna atau biasa disebut user friendly.

Pedoman untuk menghasilkan suatu rancangan antar muka program yang

user

friendly

adalah

dengan

menggunakan pedoman

Eight

Golden

Rules.

EightGolden Rules

tersebut

menjelaskan

mengenai

beberapa

aturan

yang

diperbolehkan dan tidak diperbolehkan sebagai pedoman untuk merancang antar

muka program. Kedelapan aturan tersebut antara lain sebagai berikut.

a. Strive for consistency, konsistensi dalam perancangan antar muka.

b. Enable

frequent

user

use

shorcuts,

memungkinkan

pengguna

menggunakan

shortcuts secara berkala.

c. Offer informative feed back, memberikan umpan balik yang informative.

d. Design dialogs to yield closure, merancang dialog untuk menghasilkan

keadaan akhir.

e. Offer simple error

handling,

memberikan penanganan kesalahan

yang

sederhana.

Permit easy reversal of actions, mengijinkan pembalikkan aksi dengan

mudah.

Support internal locus of control, mendukung pengguna menguasai system

yang dibuat.

Short-term memory load, mengurangi

beban jangka pendek kepada

pengguna.